滴眼液的質(zhì)控要點(diǎn)

眼用制劑是直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無(wú)菌制劑�？煞譃檠塾靡后w制劑（滴眼劑、洗眼劑、眼內(nèi)注射溶液等）、眼用半固體制劑（眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑等）、眼用固體制劑（眼膜劑、眼丸劑、眼內(nèi)插入劑等）。眼用液體制劑也可以固態(tài)形式包裝，另備溶劑，在臨用前配成溶液或混懸液。

由于眼睛的敏感性和結(jié)構(gòu)的特殊性，眼用制劑雖然是外用制劑，但它的安全性、質(zhì)量可控性一直為人們所關(guān)注。目前，各國(guó)對(duì)眼用制劑的質(zhì)量要求基本等同于注射劑的質(zhì)量要求。

滴眼液是無(wú)菌制劑，由于滴眼液包裝材料的限制，一般多采用非終端滅菌的生產(chǎn)工藝。單劑量的滴眼液一般選擇采用吹灌封一體的生產(chǎn)工藝。滴眼液的工藝研究應(yīng)參考相關(guān)滅菌/無(wú)菌工藝指導(dǎo)原則來(lái)確定生產(chǎn)工藝關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝進(jìn)行管路、濾芯、密封件等直接接觸藥液器件的相容性研究，還需要關(guān)注生產(chǎn)環(huán)境。申報(bào)資料中應(yīng)提供詳細(xì)的工藝驗(yàn)證資料，包括無(wú)菌驗(yàn)證資料（除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證、無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)驗(yàn)證、包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證、直接接觸藥品的內(nèi)包材的滅菌方法及滅菌驗(yàn)證資料、保持時(shí)間驗(yàn)證），此外，還應(yīng)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的控制情況進(jìn)行說(shuō)明，以證明藥品的生產(chǎn)過(guò)程達(dá)到無(wú)菌生產(chǎn)要求，確證藥品安全性和質(zhì)量可控性。

滴眼液的裝量應(yīng)與參比制劑保持一致，處方中輔料種類(lèi)和用量通常應(yīng)與參比制劑一致（95%～105%），pH調(diào)節(jié)劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑可與參比制劑不同，但需標(biāo)注并闡述理由，以證明不影響產(chǎn)品的質(zhì)量屬性、安全性和有效性（此種情況需進(jìn)行相應(yīng)的非臨床試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)）。

供角膜等外傷治療或手術(shù)用的滴眼液，要求絕對(duì)無(wú)菌，并使用單劑量包裝，此類(lèi)滴眼液不得加入抑菌劑。多劑量滴眼液一般應(yīng)加適當(dāng)抑菌劑，處方的抑菌效力應(yīng)符合中國(guó)藥典抑菌效力檢查法的規(guī)定，并確保其可保障產(chǎn)品整個(gè)生命用期及使用期的質(zhì)量要求。

滴眼液的質(zhì)量屬性包括以下項(xiàng)目：性狀、鑒別、溶液澄清度與顏色、滲透壓摩爾濃度、pH、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、裝量/最低裝量、有關(guān)物質(zhì)、對(duì)映異構(gòu)體、抑菌劑含量、抑菌效力、黏度、相對(duì)密度、緩沖容量、含量、無(wú)菌、滴出量、失水率、滅菌過(guò)程中的環(huán)氧乙烷殘留、包材相容性及元素雜質(zhì)。

pH：為保證藥物的穩(wěn)定性和減少刺激性，一般滴眼液的pH值應(yīng)控制在6.0～8.0范圍內(nèi)。pH小于5.0或大于9.0會(huì)有明顯的刺激性，增加淚液分泌，導(dǎo)致藥物迅速流失，甚至損傷角膜。

滲透壓：眼球能適應(yīng)的滲透壓范圍相當(dāng)于濃度0.6%～1.5%的氯化鈉溶液，略高于注射液，正常人體血液的滲透壓摩爾濃度范圍為285～310mOsmol/kg。由于淚液有稀釋和緩沖作用，最好將滴眼液的滲透壓調(diào)節(jié)至等滲或偏高滲。一般滴眼液的滲透壓摩爾濃度比控制在0.9～1.1。

黏度：增加滴眼液的黏度，可延長(zhǎng)藥液與結(jié)膜、角膜接觸的時(shí)間，從而影響藥品的療效和安全性，還可減少對(duì)眼部的刺激性。滴眼液適宜的黏度范圍在4.0～5.0cPa.s之間。

緩沖容量：定量的表示緩沖溶液緩沖能力的大小 ，也即單位體積緩沖溶液的pH改變1時(shí)，所需加入1元強(qiáng)酸或一元強(qiáng)堿的物質(zhì)的量（單位為mol/L）。

可見(jiàn)異物：滴眼液的可見(jiàn)異物要求略低于注射液。一般玻璃容器裝的滴眼液按注射液的可見(jiàn)異物檢查方法檢查；塑料容器包裝的滴眼液，應(yīng)在3000lx的照度下，目視應(yīng)澄明，不得有金屬屑、玻璃屑、較大纖維或其他不溶性異物�？梢�(jiàn)異物是日常檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的不合格率最多的檢驗(yàn)項(xiàng)目，也是眼用制劑質(zhì)量控制的難點(diǎn)。最常出現(xiàn)的是由于滅菌不徹底導(dǎo)致藥液在儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程中產(chǎn)生肉眼可見(jiàn)的霉點(diǎn)及菌落或渾濁，也有處方不合理的因素導(dǎo)致產(chǎn)品在放置過(guò)程中逐漸析出沉淀物。

不溶性微粒：參照中國(guó)藥典2020年版四部通則0903顯微計(jì)數(shù)法檢查，限度寬于注射液，可依據(jù)參比制劑制訂。

抑菌劑：大多數(shù)滴眼液為多劑量包裝，在使用過(guò)程中受到環(huán)境、保存條件、操作者等因素的影響，出現(xiàn)微生物污染風(fēng)險(xiǎn)極高。研究表明，滴眼液使用過(guò)程中發(fā)生瓶口污染率較高，而瓶?jī)?nèi)污染率較低，且瓶口感染微生物主要為革蘭陽(yáng)性球菌，瓶?jī)?nèi)污染微生物主要為真菌。因此，需要添加適量、有效的抑菌劑，預(yù)防使用過(guò)程中的微生物污染，但長(zhǎng)期應(yīng)用含防腐劑的滴眼液也會(huì)對(duì)眼表造成一定程度的損傷。同時(shí)，滴眼液的抑菌效力與其中抑菌劑的含量直接相關(guān)，抑菌劑含量的降低可能會(huì)導(dǎo)致抑菌效力的下降，從而增加微生物污染的可能性。中國(guó)藥典2020年版四部規(guī)定“應(yīng)盡量選安全風(fēng)險(xiǎn)小的抑菌劑，產(chǎn)品標(biāo)簽應(yīng)標(biāo)明抑菌劑的種類(lèi)和數(shù)量”。

滴出量：滴眼液局部治療作用主要是通過(guò)角膜吸收，進(jìn)入房水而發(fā)揮療效；人正常結(jié)膜囊容量?jī)H10μl，一般一滴滴眼液的容積為40μl，大部分藥液被淚液沖刷或者經(jīng)鼻腔黏膜吸收至全身，引發(fā)不良反應(yīng)。因此，滴眼液的臨床使用應(yīng)完全參照說(shuō)明書(shū)中的使用要求，同時(shí)，滴出量應(yīng)與參比制劑保持一致。參比制劑的滴出量是我們選擇滴眼劑瓶的重要參考依據(jù)。

失水率：對(duì)于半滲透性容器包裝的滴眼液，相對(duì)于大輸液軟袋，口服液瓶等，滴眼液瓶體積最小，失水率問(wèn)題尤為突出，是考察包材質(zhì)量屬性的重要參數(shù)。依據(jù)《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)于采用半滲透性容器包裝的制劑，應(yīng)將制劑樣品放置在下表所列的低相對(duì)濕度條件下，評(píng)估其潛在的失水性，以證明其可以放在低相對(duì)濕度的環(huán)境中。在選擇包材時(shí)，應(yīng)使自制樣品與參比制劑的失水率保持一致。包材選擇時(shí)，還應(yīng)全方面考察對(duì)主成份及輔料的吸附、氧氣的滲入、揮發(fā)性藥物的透出、相容性研究。

環(huán)氧乙烷殘留：無(wú)菌供應(yīng)的藥品包裝材料常用環(huán)氧乙烷進(jìn)行滅菌，滅菌后的環(huán)氧乙烷殘留量是藥包材必檢的一個(gè)項(xiàng)目。對(duì)內(nèi)包裝材料的滅菌工藝應(yīng)進(jìn)行充分的確認(rèn)及驗(yàn)證，也需要對(duì)輻照量、環(huán)氧乙烷滅菌后的有害殘留進(jìn)行研究和評(píng)價(jià)。此外，直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備和其他物品的清洗、干燥、滅菌到使用時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定。

穩(wěn)定性研究：滴眼液穩(wěn)定性研究的目的是通過(guò)設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得滴眼液的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律。針對(duì)滴眼液一般采用半滲透性包裝材料和多劑量滴眼液多次使用的特性，應(yīng)在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度25%±5%的條件進(jìn)行加速試驗(yàn)；在溫度25℃土2℃、相對(duì)濕度40%±5%，或30℃±2℃、相對(duì)濕度35%±5%的條件進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)；考慮到包材相容性，放樣方式以倒放或平放為宜。根據(jù)中國(guó)藥典的要求，眼用制劑在啟用后最多可使用4周，故應(yīng)進(jìn)行滴眼液的使用中穩(wěn)定性研究。根據(jù)藥品開(kāi)啟后的穩(wěn)定性研究結(jié)果確定滴眼液在啟用后的最長(zhǎng)使用時(shí)間，并將結(jié)果寫(xiě)入說(shuō)明書(shū)，更好的指導(dǎo)滴眼液的臨床使用。

對(duì)低溫下可能不穩(wěn)定或易發(fā)生相分離的滴眼液，應(yīng)進(jìn)行低溫試驗(yàn)或凍融試驗(yàn)。WHO 于2018年更新《原料藥及藥品的穩(wěn)定性測(cè)試》要求藥物使用中穩(wěn)定性需要盡可能的模擬實(shí)際使用的過(guò)程，進(jìn)行藥品使用期間物理、化學(xué)、微生物特性等項(xiàng)目的檢測(cè)。試驗(yàn)至少要2批中試規(guī)模樣品，并建議其中至少1批在長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的貨架期末進(jìn)行試驗(yàn)。如無(wú)法獲得這個(gè)數(shù)據(jù)，則需要在申報(bào)注冊(cè)的最后一個(gè)穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)。

參考文獻(xiàn)：

1.《溶液型滴眼劑仿制藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》

2.中國(guó)藥典2020年版四部通則0105眼用制劑